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仿制藥“生物等效性”---讓科研更加“沉穩”
作者:       發布日期:16-03-11

自今年11月以來,食藥總局藥審中心一大波政策的襲來,加之許多知名醫藥企業、醫療機構被查出臨床數據造假,國內大小醫藥企業不得不仔細的思考著自己的命運。不論是"三年緩期執行"還是"藥改迎來春天",食藥總局的大體思路似乎越來越清晰:"精兵簡政,去偽存真"。而行內常常議論的"生物等效性"研究到底如何開展問題,似乎也將得到清晰的答案。

27日,藥審中心發布了《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》征求意見稿,這一征求意見稿的發布似乎在告訴我們"準備好資金、準備好時間,好好做試驗去吧"。

國家為何越來越強調"一致性"、"生物等效性"?

由于仿制藥從前期研發、臨床試驗、上市前的審批,到批準上市后的生產、銷售等諸多環節都存在著問題,上市后再評價基本沒有或很少涉及生物等效性監測與再評價,致使國產藥品與原研藥、上市后的藥品與審批時的藥品、不同廠家的同種藥品、同一廠家不同批次的藥品不一定具有生物等效性,最終導致醫療衛生機構在藥品篩選和臨床用藥以及患者自行購買時都可能用到與原研藥生物性不等效的藥品,直接影響了用藥的安全性和有效性。

我國醫藥企業數量多、規模小,市場集中度以及盈利水平偏低,抗風險能力弱。目前我國制藥企業達4000多家,其中中小型企業不少于80%。這種狀況造成了部分小企業為了規避風險,只好將資源分散于更多的項目,儲存藥品文號來規避風險,另外,由于過度關注產品定價階段的排他性,而忽視產品本身的臨床使用狀況盲目開發,造成了大量低水平重復申報。

國家對藥品申報門檻和監管力度的提高,勢必會使一部分企業面臨"二次就業",醫藥行業是否會"重新洗牌"也未嘗可知,與此同時,從我國醫藥體制的長遠發展而言,國家的一系列政策可能會使醫藥行業快速完成"精兵簡政"。

"生物等效性試驗"的意義何在

生物等效性試驗在藥品研發過程中發揮著非常重要的作用。仿制口服固體制劑, 需要在藥學一致的前提下與原研藥進行生物等效性試驗 ,驗證其與原研產品是否生物等效 ,即在相同的試驗條件下,其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致,進而確認其臨床可替代性。

因此,作為保證仿制藥與原創藥、上市藥品變更前后產品有著相同的安全性和有效性的研究方法,它涉及到人體試驗,所以也是一個需要仿制藥品申請人耗費大量人力、財力和時間的研究過程,它增加了研究者的研發成本,延長了申請人的注冊周期,延緩了產品上市銷售速度。

我國是仿制藥大國,也是全球第三大醫藥市場。開展仿制藥質量一致性評價,全面提高仿制藥質量是《國家藥品安全"十二五"規劃》的重要任務,也是國家食品藥品監督管理總局在2013-2015年主要開展的工作之一,被列入《仿制藥質量一致性評價工作方案》,此項工作對于保障公眾用藥安全具有重要意義。

何種情況下,"生物等效性試驗豁免"?

由于生物等效性試驗會耗費大量人力、財力和時間,它增加了研究者的研發成本,延長了申請人的注冊周期,延緩了產品上市銷售速度。所以,何種情況下生物等效性試驗可以得到豁免對于企業來說至關重要。在我國現行的藥品注冊制度中,并沒有明確提出生物等效性實驗豁免。以 BCS 為基礎,結合藥品處方、生產工藝等具體變更情況和程度,就變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響進行綜合分析后,可以考慮免除生物等效性研究。

品種即使符合生物豁免的條件,企業敢不做"生物等效性試驗"嗎?

隨著藥改的快速推進,"拼速度"的時代即將過去,提前做國外三期臨床產品成為了一種人力物力的浪費。產品質量優良,科研做的仔細、做的精已成為我國藥審部門審核申報材料的主要內容。那么問題來了,如果大家所做的同一品種,即使在條件上符合生物豁免條件,只要有一家做了生物等效性試驗而其他家未做,那么優勢就存在了,而其他家為了防止自己的產品競爭力落后,勢必也會做一些"不必要"的生物等效性試驗,不但要做,而且還要"做好",在為了"做好"的同時,一些"不好的事情"也可能隨之而來。比如,對于某些特定品種,體外溶出度測定法就可以證明的生物等效性,如果有企業使用了成本高、耗時長的藥代動力學法進行生物等效性試驗,當藥審中心審批材料時,傾向于后者的概率就會大大提高。隨著《征求意見稿》的發布,藥審中心也似乎在明確的告訴大家,使用等級最高的方法來做"生物等效性"是"極好的"。

"生物等效性試驗"方法有哪些?

FDA推薦的生物等效性試驗方法包括體內和體外的方法。按方法的優先考慮程度從高到低排列如下:

(1)(i)藥代動力學法:測量生物樣本(如全血,血漿,血清,或其他生物樣本)中藥物的活性成份,或其代謝產物的濃度與時間的關系;(ii)體外法:此種方法具有已確立好的體內外相關關系,可用于預測人體生物利用度的相關數據;(2)人體體內法:測量尿樣樣本中藥物的活性成份,或其代謝產物的濃度與時間的關系;(3)藥效法:測量藥物的活性成份,或其代謝產物的即時藥效與時間的關系。應用此種方法,藥物效果必須能夠被準確地、精確地、重復性地測出;(4)臨床試驗法:通過設計良好的臨床比較試驗,以綜合的療效終點指標來確立生物等效性。這種方法在準確性、敏感性和重復性上,較之其它方法有欠缺;(5)體外方法(通常為體外溶出度測定法):能夠確保體內生物利用度;(6)FDA認可的任何其它用于測量生物利用度和生物等效性的方法。

藥代動力學法是目前公認的最佳方法。一般認為,此法在準確度、精確度、 重復度上最為良好。而行業做的較多的"體外溶出度測定法"相對而言證明力度較弱,但其可操作性及經濟性是大大優于"藥代動力學法"的。27日發布的《征求意見稿》直接將"藥代動力學法"設定為征求意見,足見食藥總局藥審中心對我國仿制藥一致性評價的重視以及實施的決心。

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